每个靶点的攻克并非轻而易举，并非顺理成章。以MET抑制剂的研究为例，若非一步之遥dnastar 11，恐怕至今仍停留在2014年的阶段。

新药的研发过程，从分子层面的发现到最终上市，通常需要10至15年的时间。若将基础理论的深入研究也纳入考量，这个周期可能会延长至30年或更久。在这漫长的岁月里，众多科研人员付出了极大的努力，然而，他们的雄心壮志往往难以实现。

当年，的III期研究宣告失败，让全球的患者和专家大失所望。

那时，EGFR-TKI药物已经上市十年，对于EGFR阳性非小细胞肺癌患者来说，它展现出了显著的疗效，然而，耐药性的出现几乎是难以避免的。

早期试验成果令人叹为观止，几乎就能耐药性的难题。然而，谁都没有料到它会遭遇如此惨痛的失败，几乎没有任何回旋的余地。

该研究在当年成为了肺癌领域内备受瞩目的焦点之一。在一年时间里，众多期刊相继刊登了评论性文章，对这些差异性的表现进行了深入分析，并试图提供解答。然而，尽管众说纷纭，所有的推测均未能得到确凿的证据支持。

回顾过去，2014年的困境宛如黎明前的暗夜。然而，仅仅经过一年，针对小分子MET抑制剂卡马替尼的关键性临床试验mono-1便顺利展开，研究过程中对MET突变患者进行了细致的分类，这一举措标志着我们迈出了至关重要的步伐。

在2020年，卡马替尼凭借其在mono-1研究中的出色表现，成功获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的上市许可，从而成为首个获得该机构认可的MET抑制剂。

一成一败，恍如隔世。

1、为何是肺癌？

MET基因变异在非小细胞肺癌中较为少见，然而，MET基因变异这一现象本身却并不算罕见。

在上世纪90年代，研究人员在甲状腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌等多种肿瘤疾病中发现了c-MET蛋白的过度表达现象，这一发现已得到证实，表明它与多种不良预后有关，比如肿瘤的侵袭性和淋巴结转移等。

依据MET受体的表达水平来排列，肺癌的占比（40%）仅能位列第三，其数值不及肾癌（70%）与结直肠癌（78%）。在药物研发的初期阶段，MET抑制剂的疗效已在多种实体瘤中得到了验证，这其中包括了非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌以及肝细胞癌等。

我们深知，在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域，MET抑制剂的研究进展充满挑战。然而，一个更为关键的问题在于——为何选择肺癌作为研究的焦点？

2010年7月12日，在广州举行的一次小型专家委员会会议上，我国肿瘤领域的专家学者们正就一款代号未定的针对c-MET蛋白的靶向新药的研发方案进行深入探讨。

与会专家的领域背景广泛，涉及多种肿瘤类型。其中，部分专家主张研发针对胃肠道肿瘤的治疗方案，另一些专家则主张研发针对鼻咽癌的治疗方案。广东省人民医院的吴一龙教授则提出，该药物的研发目标应聚焦于因c-MET基因扩增而引发EGFR耐药性的肺癌患者。

鉴于我国肺癌患者所具有的特定生物学特征，EGFR-TKI在我国的应用范围相较于欧美国家更为广泛，这也使得我国专家能够在肺癌的精准治疗领域进行深入的研究和探索。实际上，吴一龙教授的团队在两年前便注意到了EGFR-TKI的耐药性问题，他们与美国哈佛大学丹娜法伯癌症研究所进行了合作研究，相关研究成果随后在Cell杂志上发表，这对于MET抑制剂在非小细胞肺癌治疗领域的开发起到了关键作用，并为其奠定了坚实的基础。

当时，吴一龙教授的团队正在探索针对此类患者的治疗方案。他们提出，应在现有的EGFR-TKI疗法基础上，加入针对MET通路抑制的药物，以实现EGFR突变和耐药性的双重阻断。如此，患者才能获得更多的治疗益处。

这一方案具备实施的可能，并且已有相应的理论依据及研究成果的发表，因而得到了现场各位专家的一致赞同。

这同样解答了我们方才提出的问题。科学领域的突破固然需要不断探索，然而在临床应用领域，对“确定性”的需求更为迫切。在这一从科学突破到临床实践的转化过程中，临床医生不可避免地要扮演起桥梁的角色，他们还必须毫无保留地为每一款新药挑选出最适宜的患者群体。

该临床研究随后在全球范围内展开，涉及欧洲、大洋洲、亚洲等地的31个研究机构，其中包括中国的4家机构。吴一龙教授担任了这项研究的全球主要研究者（PI）。该药物代号为XX，后来被命名为卡马替尼。

不过，对于MET抑制剂的开发来说，征程才刚刚开始。

2、阴影下的希望

卡马替尼的临床试验比预计的时间启动的稍晚一些。

在我国，MRCT（国际多中心临床试验）的相关法规依旧遵循着2002年发布的《药品注册管理办法》（试行版）。该办法明确指出，用于临床研究的药物必须是已在国外完成注册的药品，或者是已经进入II/III期临床试验阶段的药物。

遗憾的是，我们不得不将研究计划推迟，待韩国、新加坡等国完成I期临床试验后，方能在中国启动II期临床试验。

然而，令人意外的是，CDE正处于政策调整阶段，评审专家们期望诺华不仅在中国开展II期临床试验，还希望参与I期临床试验的爬坡研究，他们在审评意见中诚挚地提出：我们也迫切需要中国人的I期临床试验数据。因此，临床试验方案不得不再次进行修改，直至2013年，研究项目才得以正式展开。

在新药研发领域，暂缓步伐或许并非全是坏事；事实上，紧接着2014年，研究过程中出现的意外挫折使得全球范围内针对MET抑制剂的研发陷入了深重的低谷。

2013年的II期临床试验数据表明，针对接受EGFR-TKI治疗的MET阳性非小细胞肺癌患者，与单独使用厄洛替尼相比，厄洛替尼联合治疗显著减少了患者疾病进展的风险，将中位总生存期（mOS）延长至12.6个月，是单药治疗（3.8个月）的三倍之多，风险比（HR）为0.37，统计显著性水平为p=0.002。

在III期临床试验中，厄洛替尼联合用药组的无进展生存期并未得到延长，反而减少了30%，具体为6.8个月与9.1个月的差距，而在EGFR阳性患者群体中，这一比例更是攀升至4.68。

在试验设计层面考虑，研究失败最有可能的原因是受试者群体的变化。在II期研究中，我们选取的是经过EGFR治疗的MET阳性患者，而此次研究则聚焦于接受过铂类化疗的MET阳性患者。

在后续的研究中，我们逐步揭示了这样一个事实：MET抑制剂的治疗效果会因MET基因扩增水平的差异而呈现出不同。具体来说，当MET基因扩增水平较低时，肿瘤细胞对MET抑制剂的反应可能不够强烈，导致抑制剂难以发挥出预期的治疗效果。当MET基因的扩增数量超过某个特定界限，肿瘤细胞对MET信号传导途径的依赖性随之增加，此时，应用MET抑制剂能够更高效地阻断这一信号通路。

这种特性使得MET扩增成为EGFR-TKI治疗过程中出现耐药性的主要机制之一。

EGFR-TKI在抑制EGFR信号通路的过程中，细胞可能会启动MET信号通路的激活作为补偿机制，进而推动MET基因的扩增。对于接受第一代或第二代EGFR-TKI治疗的患者，MET扩增的阳性率是23.5%，而采用三代EGFR-TKI治疗的患者，由于无进展生存期（PFS）的延长，MET扩增的阳性率上升至42.7%。

研究者在当时的思考中遇到了重大偏差，他们错误地认为所有MET阳性患者都能从MET抑制剂治疗中受益，却忽略了“MET扩增阈值”这一关键因素。因此，他们鲁莽地将这种治疗方法应用于尚未接受EGFR-TKI治疗的患者群体，结果导致众多患者未能获得预期疗效，反而可能加速了肿瘤的恶化进程。

鉴于先前研究的经验教训，卡马替尼与吉非替尼的联合治疗方案在治疗EGFR-TKI耐药患者时格外小心谨慎，同时依据MET基因的扩增状况对病人实施了分类管理。

2018年，吴一龙教授领导的全球首个针对MET抑制剂与EGFR-TKI联合应用的全球多中心临床试验成果，在《临床肿瘤学杂志》（JCO）上重磅揭晓。研究揭示，所有参与患者的总体客观缓解率（ORR）为27%，特别是对于MET基因拷贝数达到或超过6（GCN≥6）的患者群体，其ORR更是高达47%。证明了MET抑制剂治疗 EGFR-TKI耐药患者的可行性。

然而，对于整个肺癌治疗领域的医生和患者而言，他们对这款药物的期望并不仅仅局限于这些。

是否存在某些病患群体，在初期治疗阶段便能够从MET抑制药物中受益？针对MET 14号外显子跳跃变异（即MET ex14跳突）的研究，正沿着另一条轨迹逐步推进……

3、从不确定中找到的确定性

MET ex14跳突是MET突变中极为特殊的一类。

MET基因扩增，即MET基因的拷贝数上升。在正常生理状态下，细胞内部的基因拷贝数保持在一个相对恒定的水平。然而，一旦MET基因出现扩增现象，细胞中MET基因的数目便会增加。这一变化导致细胞在转录阶段合成了更多的MET mRNA，随后这些mRNA被翻译成大量的c-MET蛋白，最终使得细胞内MET蛋白的数量显著上升。

MET基因在转录阶段，若发生特定突变，会导致其第14个外显子被遗漏，进而引起MET蛋白的CBL结合位点丧失。CBL作为一种E3泛素连接酶，其结合位点的缺失使得c-MET蛋白无法按照常规途径被降解。

在两种突变的影响下，c-MET蛋白的数量会不断上升，然而，MET基因的扩增并不会导致c-MET蛋白结构的变异，其激活水平依旧取决于配体的浓度。只有在拷贝数极高的情形下，通过增加蛋白的数量才有可能加强信号传递。此外，其致癌的机制可能还与其它因素有关，例如信号通路的交叉激活等现象。这也是导致抗体药物在阻断c-EMT蛋白与配体结合的过程中最终未能成功的因素。

MET ex14跳跃突变直接引发了受体结构的变异，这种结构上的变异使得肿瘤细胞对MET信号通路产生了强烈的依赖，进而形成了癌基因的成瘾状态。此外，MET ex14跳跃突变所引发的异常蛋白形态还暴露了ATP结合位点，这使得卡马替尼这类针对IB型MET的高选择性抑制剂能够对其产生更为精准的抑制作用。

在计算机术语中，MET ex14的跳跃突变可被视作一个“是”或“否”的抉择，其治疗过程具有更高的确定性。相较之下，MET扩增则涉及到了更为复杂的定量分析，无论是治疗还是检测，其难度都显著增加。

2014年，美国癌症基因研究组（TCGA）在相关学术期刊上发表了研究成果，他们首次利用DNA和RNA测序数据的整合分析，揭示了MET ex14跳突的直接遗传机制。这一发现确认了MET ex14跳突是肺腺癌的致癌驱动因素，并为卡马替尼的临床应用奠定了坚实的理论基础。

2015年，卡马替尼针对MET基因外显子14跳跃突变的临床研究项目mono-1正式展开。该研究分为七个小组，总计有160名MET外显子14跳跃突变的病患接受了卡马替尼的治疗，其中60例是新诊断的患者，另外100例则是之前已经接受过治疗的病患。

紧接着，这一具有划时代意义的学术成果先后在2020年和2024年分别荣登顶尖医学出版物《新英格兰医学杂志》（NEJM）以及《柳叶刀-肿瘤学》（The ），从而开启了针对MET ex14跳跃突变的治疗新篇章。

最新公布的资料显示，初治患者的整体客观缓解率达到了68%，具体包括队列5b和队列7，其中有三名患者实现了完全缓解。而对于经治患者，即队列4和队列6的患者，其整体客观缓解率为44%，其中有一名患者也实现了完全缓解。除此之外，在28例可以进行评估的伴脑转移病例中，其中16例（占比57%）患者表现出了颅内症状的完全或部分缓解，具体包括9例完全缓解病例（其中8例接受了≥2线治疗，1例则处于一线治疗阶段），这一结果充分展示了卡马替尼在颅内抗肿瘤方面的显著效果。

在2021年，我国启动了名为mono-1的中国版-C的研究项目，吴一龙教授继续担任该研究的负责人。

研究结果显示，在可评估的样本中，盲态独立审查委员会（BIRC）评定的缓解率（ORR）达到了61.5%，而研究者（INV）评定的缓解率（ORR）则为69.2%，疾病控制率（DCR）达到了100%，其疗效与全球人群的数据相吻合。另外，在中国人群样本中，所有级别的不良事件（AE）以及3-4级AE的发生率均低于全球人群，显示出更高的安全性。

在脑转移患者群体中，我们发现颅内病灶的完全缓解率达到了50%，而颅内疾病控制率更是达到了100%。基于这一显著成果，2024年6月11日，卡马替尼在中国得到了官方批准，并正式成为跳突型非小细胞肺癌患者一线治疗的选择。

2025年，卡马替尼在获得批准短短半年后，便迅速被纳入国家医保目录，切实地造福了我国的病患。

4、幸运儿

2022年11月，吴一龙教授在接受采访时透露，他常将MET14外显子跳跃突变的发现比喻为“无心插柳柳成荫”，这源于药物应用及相应通路先于突变本身被揭示，随后才显现出突变及其与MET抑制剂结合的疗效，故而称之为意外的惊喜。

卡马替尼无疑是其中的佼佼者。在新药研发的历史长河中，那些在全新机制药物开发领域开疆拓土的先驱者们dnastar 11，常常受到当时认知局限性的束缚，带着些许“悲剧色彩”。然而，卡马替尼作为全球首批MET抑制剂之一，却极为幸运地避开了每一个可能的错误。

在临床研发过程中，卡马替尼成功避开了可能遭遇失败的领域，得益于我国专家的悉心指导，连续在临床试验中取得显著成效，从而突破了时代的局限。

在分子设计领域，卡马替尼的设计理念同样具有远见，其IC50值极低，即便在选择性本就较高的Ib型MET抑制剂中，也显得格外突出。以mono-1的mOS数据为例，即便放到现在，依旧处于同类产品的领先地位。加之研究启动较早，其随访时间最长，数据也最为成熟，因而临床价值更高。

与之同样幸运的还有等待中的中国患者。

当年研究项目启动之际，招募进度显著超过了既定目标，这反映出患者们对其抱有极高的期望，然而项目最终却以令人惋惜的方式结束。值得一提的是，卡马替尼的I期临床试验中就有中国患者加入，这使得国内的病患在初期阶段便体验到了卡马替尼的治疗效果。

2016年，在我国某著名癌症交流平台上，竟然出现了患者们自行汇编的药物使用指南。令人难以置信的是，他们竟然能够逐字逐句地查阅国外的医学文献和临床资料，为那些同样身处绝境的患者们提供了一份极具参考价值的用药指导。

那些当年迫切需要卡马替尼的病患，在药物难以获得的情况下，想方设法获取了卡马替尼的原料，其中有一部分患者至今依然处于缓解状态，他们已经成为了长期生存的典范。

卡马替尼有望在2025年迅速纳入国家医保体系，这或许是对众多中国患者期盼的回应，使得该药物长达十余年的研发历程得以阶段性完美收官。（逸文）

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