近期，国内科研人员开展了一项技术创新与理念均不突出的工作，当中山大学黄军及其团队借助一种称作基因修饰的方法，意图纠正人类胚胎中的遗传性不足，同时将诸如基因修饰、基因技术干预人类等，听起来或玄奥或令人不安的术语，悉数抛出给社会大众。近期，通过传统及网络渠道，笔者留意到许多讨论，这些讨论参与者对事件的技术层面缺乏充分认知，却依然热衷于从伦理道德角度发表高见，这种现象促使笔者产生创作念头，进而形成了这个未预先规划的内容系列。

我们不妨暂时放下基因编辑人类胚胎的争议性话题，转而回顾和思考基因治疗疾病的发展历程，深入探讨其中的曲折与复杂。这同我们之前提及的瘦素与他汀类药物的演进过程颇为相似，都是科学探索与市场运作相互交织、充满矛盾与纠葛的篇章。

基因疗法（gene ）是干什么的？

在深入阐述基因治疗的科学基础和演变历程之前，有必要先探究人们为何致力于研发这种疗法，它究竟是如何为人类带来益处的？

这个议题，倘若寻求详尽的阐释，篇幅恐怕会相当可观。然而作者姑且也能以简短表述略作回应：基因疗法的核心功能在于矫正由单一基因缺陷所引发的遗传性疾病。

那么，什么是单基因遗传病呢？

当代医学典籍中，可明确识别并界定的病症数量达数以万计，然而依据诱因差异，或许能将它们大致排列于一条连续的病症分布带，分布带的一头是全然由外部因素触发的病症，典型如由病原体引发的病症，例如由人类免疫缺陷病毒（HIV）导致的获得性免疫缺陷综合征（AIDS）、由结核分枝杆菌引发的结核病等等。日常中我们频繁遭遇的感冒、发烧，基本上都是细菌或病毒感染所导致的。

在光谱的另一极，全是源于内在因素的病症，即遗传性疾病。我们清楚，每个人的身长高低、体态胖瘦、肤色黑白、眼珠颜色等种种特征，绝大部分受控于从父母双方继承的两套遗传密钥，这些密钥藏匿于每个细胞的内核，本质是DNA分子链。人们即便并非学过科学，或许也会记得中学生物课里讲解的遗传信息决定体貌特征的典型现象，比如眼皮形态、血液类型、舌尖卷曲情况等。当人类基因组的某些特定片段，因为特定缘由产生DNA序列的变异，进而造成人体某项生理功能出现偏差时，所引发的病症通常统称为遗传性疾病。

这类疾病里，有一种病因比较清楚的，称为“单基因”病。像地中海贫血症，也就是“地贫”，就是典型例子。这种病源于人体基因组的血红蛋白编码基因（HBA1, HBA2, HBB）发生遗传性损坏。基因受损后，血红蛋白运输氧气的效率会下降，进而引发病症。白化病同样是一个典型情况，这种病症源于基因编码酪氨酸酶的基因发生变异，进而导致无法合成黑色素，由此形成。此外，还有很多疾病是由多种遗传缺陷共同作用引起的，属于多基因遗传病范畴。其中一种在国内新闻报道中被频繁提及的病症，就是民间称为“兔唇”的先天性唇腭裂。现已查明，可能与先天性唇腭裂发病相关的遗传因素高达数十种之多。多基因遗传病中，各个与疾病相关的基因对疾病的单独影响往往非常有限，因此，与单基因遗传病相比，要彻底弄清多基因遗传病的发病机制，其难度明显更大。

还有一种比较有名的单基因遗传性疾病：囊性纤维化。这种病症缘于人类7号染色体上某个称作CFTR的基因发生变异丧失了效用。CFTR基因负责制造细胞膜上的离子通道，该通道有助于在细胞内外输送水分子，对于身体各部位分泌黏液具有重要作用。若CFTR基因存在缺陷，会导致细胞分泌物变得黏稠，进而引发囊肿形成。图中可见囊肿性纤维化病人肿大的指节。

在光谱正中心区域，聚集着极为繁多的疾病类型，数量多到难以计数。根据当前医学的认识，这些疾病的成因是内部原因和外部原因相互结合的结果。例如，那些严重困扰当代社会的多种“文明病”，诸如血压偏高、血脂异常、以及诸如抑郁症在内的精神障碍等等。许多人类遗传学和流行病学调查表明，这些疾病的成因包含遗传层面的影响，比如高血压症状表现出一定的家族聚集现象，一个人若其祖辈中有高血压病史，那么自身罹患高血压的风险也会相应提高；此外，这些疾病的出现也受到环境因素和生活方式的制约，例如运动不足、糖类和饱和脂肪摄入过量，均是引发二型糖尿病的原因。

偶然提及的是，持续多年困扰作者的高度视力缺陷，现在普遍看作是先天条件与生活条件相互影响的后果，众多大规模群体研究通过家系分析，识别出数十个跟视力下降发病紧密相关的基因区域，另外，长时间近距离用眼和户外活动不足，也被证实和视力下降有显著联系。

亚洲不少国家的近视情况持续恶化。香港、台岛、新加坡、韩国等地的数据已经非常惊人，中国高中生的近视比例估计也达到了77.3%。这种情况的形成，一方面源于亚洲各国对教育的高度关注和户外活动时间的减少，另一方面也与亚洲人群天生更容易患上近视的基因背景有关。

人们或许会想，同糖尿病、高血压、近视相比较，同艾滋病、肝炎、各类细菌性病症相比较，甚至同多种基因遗传病相比较，单基因遗传病好像离我们非常远，难以触及。即便像地中海贫血症、白化病这些相对为人所知的病症，我们多数时候也是通过新闻报道了解到，而非在自己的日常圈子中直接接触或察觉到。我们为何要耗费大量精力，建立整套所谓基因疗法的机制来应对这些特殊且鲜为人知的病症呢？将这些投入用于研发更优的治疗方法，帮助我们更有效地治疗糖尿病，控制高血压，抵御各类病菌病毒的侵害，难道不是更明智的选择吗？

不考虑“所有存在都有同等价值”的道德观念，回答中其实包含两种出发点各异，却同样关键的思路。

从专业角度分析，我们不得不惋惜地指出，按照现有的学识和技能，我们仅能对单基因遗传病制定基因治疗计划，并且有把握使其产生治疗效果，其他情况则不然。详细理由将在下文阐述。

但是读者们也不必因此灰心丧气。另有一条内在的思路是，只要我们能透彻认识并妥善处理单基因病症，那么凭借这些技术积累和基础，我们就有条件沿着认知深化和技艺提升的轨迹，逐步探索和战胜那些更为繁难、更为难缠、并且影响范围更广的病症。那个由莱特兄弟驾驶的飞行者一号飞机，在空中飞行了大约十几秒钟，如今已演变成能够在平流层中自由翱翔的波音空客系列飞机，这种转变令人惊叹，同样，现在市面上的一块苹果手表的计算性能，已经远远超越了五十多年前需要占据好几个房间的庞然大物ENIAC计算机，过去数百年间人类在自我提升方面的成就，让我们有充分的理由对基因治疗拥有更广阔的应用前景抱有积极的期待。

阅读至此，倘若各位对单基因遗传已有所认知，并且认同针对此类遗传病的干预，不仅关乎患者福祉，亦关乎社会整体发展，那么诸位定会急切地探寻一个疑问：

究竟基因治疗究竟是什么？它又如何协助我们医治单基因遗传性疾病？

基因疗法到底是什么？

明白单基因遗传病的定义后，读者们应该能够轻松掌握基因疗法的核心思想了：概括来说，基因疗法就是运用多种技术手段，纠正引发遗传性疾病的基因异常，以此来缓解或根除相关病症。

比如有个病例，像叫重症联合免疫缺陷症（ADA-SCID）的那种罕见遗传病，得病概率不足十万分之一，而病患的免疫能力几乎全没了。这种病是因患者第20条染色体里，有个负责制造腺苷脱氨酶（ADA, ）的基因，因遗传变异丧失了正常功能所致。不考虑其深层病理机制的探讨，一种基础的应对该病症的方法是“补充缺失成分”，直接将正常的ADA基因植入人体内，植入的该“标准”ADA基因可产生具备正常作用的腺苷脱氨酶，进而使患者的免疫能力得以复原。

若您阅读至此仍感困惑，那么值得祝贺，您已经领悟了基因治疗的核心理念。人类基因治疗史上首次临床实践，发生在1990年，当时美国国立卫生研究院的专家们，成功治愈了一位年仅四岁的女童罹患的重症联合免疫缺陷病。

一位医生与他的年幼患者，1990年，这位医生同他的同事们从患者体内提取了白细胞，把能够准确编码腺苷脱氨酶的ADA基因，整合进了这些白细胞的基因组DNA序列之中，随后又将这些经过改造的白细胞，重新输还给了患者体内，在随后的检查中，医生们确认了患者体内的白细胞，确实能够正常合成腺苷脱氨酶，这一手术，是基因治疗发展历程中的关键性事件。

需要特别指出的是，她目前身体状况良好，不过必须持续进行相关手术，以保障基因治疗的不断进行，因为人类白细胞存活时间较短，只有几个月，所以需要每隔数月就利用基因技术对新生的白细胞进行改造。此外，她还要定时接受长效腺苷脱氨酶药物的注射，具体作用将在后面详细说明。所以，除了明确的历史价值，至于恢复过程究竟在多大层面能算作基因治疗的成效，目前还难以确定。

在那种根本性的基因医治阐释之外，我以为我们不妨把一个不同的医治观念也归入基因医治的领域内。以重症联合免疫缺陷症为例dnastar lasergene，该病患者ADA基因存在异常，导致无法制造出具备正常作用的腺苷脱氨酶，因此除了将正常的ADA基因导入患者基因组DNA之外，还可以考虑直接向患者体内注入具备正常功能的腺苷脱氨酶，实际上，首例基因治疗中的患儿，就是通过结合这两种方法重新恢复了健康。

健赞公司总部设在美国马萨诸塞州。该公司是采用人工制造蛋白质来治疗单基因遗传疾病的先行者之一。其在中国公众中最知名的产品，可能是用于治疗戈谢氏症的药物思而赞，这是该药物的商标名称和化学名称。戈谢氏症患者必须持续终生使用这种药物，并且它是全球费用最高的药物之一，每年需要花费数十万美元。在中国，戈谢病患者因未被医保覆盖，需承担沉重经济负担，这促使社会强烈呼吁将罕见病纳入医保体系，并推动国内孤儿药研发进程。2011年，健赞公司被法国赛诺菲企业并购，交易金额达二百一十亿美元，自此成为其全资附属机构。

1990年以后，全球陆续进行了超过一千六百项基因治疗临床试验，医疗工作者满怀信心地投身于攻克各类单基因遗传病的研究，并且在上千名患者身上获得了显著的治疗成效。基因疗法的运作方式其实并不复杂，对于国内民众而言理解起来或许更加容易：这不就是现代医学对传统“对症下药”理念的继承和发展吗。我们完全有理由相信，在不久的将来，人类针对单基因遗传病能够实现彻底有效的干预，进而以此为基石逐步攻克更加复杂的遗传性疾病。

答案是令人失望的“不是”。

基因疗法的瓶颈在哪里？

大规模的临床实验产生了混乱的试验结果，在少数成功案例之外，多数基因治疗项目未能完成。即便那些获得成功的方案，每年参与治疗的人也非常少。相反，几次失败的案例却引起了广泛关注，严重影响了这类技术在医疗领域的推进和实施，这些失败案例我们将在后面详细讨论。

该领域存在诸多难题。一个突出的非技术性障碍在于，基因治疗从根本上说完全是“量身定制”的。每一例患者的医治，都必须针对患者自身的细胞和遗传物质进行干预（可参考前文所述首个基因疗法的实施步骤），因此难以借助大规模制造来有效控制费用。基因治疗费用高达每位患者两百万美元，并且要配备专业医疗小组进行长期监测，这样高的开销阻碍了该技术进行广泛普及。

基因疗法的构思自1970年出现后，在专业领域始终存在两大棘手难题，至今仍让科研人员和医学界人士感到棘手。即便当下，我们依然无法断言已经完全掌握了解决这些难题的有效方法。

首先审视首个难题，那就是怎样使用于治疗病症的基因片段抵达人体内的组织单元，并且成功导入其中。

以严重联合免疫缺陷症为例，这种情况的治疗关键在于使患者恢复正常的腺苷脱氨酶功能dnastar lasergene，可以通过将正常的ADA基因导入患者基因组的DNA，让患者细胞重新自行制造正常的腺苷脱氨酶，或者直接向患者体内注入正常的腺苷脱氨酶蛋白，这两种方法都应当能产生相似的治疗作用。

不过先等等，腺苷脱氨酶是一种遍布全身、作用很关键的蛋白质，几乎人身体里所有的细胞都在制造它。我们如今觉得，和严重联合免疫缺陷症有密切关系的是那种主要出现在人血液细胞、尤其是淋巴和巨噬细胞里的腺苷脱氨酶。要想获得理想的医疗成效，必须将ADA基因传送至众多白细胞内，以便人体能够制造充足数量的腺苷脱氨酶。试想，倘若ADA基因仅注入少量白细胞，那么其产生的正常腺苷脱氨酶必定非常有限，治疗效果自然难以令人满意。确实，首个接受基因疗法的重症联合免疫缺陷病患者，也依然要周期性地再次接受基因治疗，同时配合注射长效腺苷脱氨酶制剂，才能维持健康状态。

人类躯体是在漫长岁月中演化而成的，构造极为精妙复杂。这种构造远非机器可比，人类所造的任何器械，在构造、功能、耐用性、适应性等方面都无法与人体相比拟。人体细胞类型、位置构造错综复杂，以这里谈到的淋巴细胞为例，这种细胞源自胸腺与骨髓等淋巴组织，在细小环境及关联信息分子的作用下逐步长成，然后散布到全身各处，当遭遇外来病菌侵扰时会急剧增加数量，并且承担起保护身体的职责。这些细胞的构造、分布、生长过程千差万别，要在实验过程中将ADA基因精确地置入每一类细胞里面（或者最少是置入大部分这类细胞里面），谈何简单！

实验室里，生物学家们其实已经研究出多种技术，可以将外来基因导入细胞内部，例如，借助电击在细胞膜上制造微小通道，让DNA得以顺利进入；或者，把DNA包裹在类似细胞膜构造的脂质体中，促使细胞膜与之融合，从而完成基因转移，不过，当处理大量人类细胞时，这些方法依然效率不高。所以实际工作中，研究人员和医学界人士更需要依赖自然界的帮助。

自然界的伟力并非祈求神灵庇佑，也不是坐等命运安排。科研工作者与医学专家手中的手段，听起来或许令人不安，这些方法需要借助人类顶尖的观测设备才能勉强辨识，却能够轻易地破坏生命体，比如那些病毒。

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