去年十月，在千人基因组计划协会的带领下，一支国际科学家团队成功编制了全球最大规模的人类基因组变异清单，这一成果为研究者们揭示了探寻某些疾病易感原因的宝贵线索（标志着全球最大的人类基因组变异清单的诞生）。在此之前，Frey教授所带领的加拿大研究团队成功研发出一种技术，该技术能够通过活细胞对DNA进行“解读”，进而对遗传突变进行“排序”，从而揭示了特定变异引发疾病的可能性。他们通过独特的方式揭露了自闭症、遗传性癌症以及脊髓性肌萎缩症中一些未曾预料的遗传决定因素，这无疑是为人类基因组这一神秘“天书”找到了一把宝贵的钥匙。

近期，宾夕法尼亚大学医学院的研究人员揭示了人类基因组中新出现的突变种类、其出现频率以及具体位置，这些因素均受到邻近DNA结构单元的影响。相关研究成果已在本周出版的《》期刊上发表。

资深作者F. 博士，系统药理学与转化治疗学系及遗传学系的助理教授，提出：“我们成功构建了一个数学模型dnastar lasergene，该模型能够依据人类基因组邻近区域的DNA序列——即核苷酸，来推算突变发生的频率。这一创新模式不仅揭示了突变过程的奥秘，还便于我们识别那些可能引发复杂人类疾病，例如自闭症谱系障碍，的潜在遗传风险因子。”

本文主要探讨人类基因组中，任一特定核苷酸——即DNA字母表中的四个代表（腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤和胸腺嘧啶）之一——发生变化的潜在性。研究重点放在最基础的突变形式，即所谓的“点”突变——指在某一特定序列中，单一字母的替换。这些变异中的大部分——一般称作单核苷酸多态性，亦即“剪刀”，通常对人体功能并无损害。然而，研究人员试图探究为何某些序列更易发生变异，而另一些序列却鲜有变化。

他说：“本文的核心在于探讨突变率如何依赖于核苷酸距离SNP两侧的一个、两个或三个碱基。众所周知，基因组中的DNA序列，尤其是那些甲基基团附着在胞嘧啶核苷酸上的区域，即所谓的CpG位点dnastar lasergene，是突变的高发地带。然而，除了这些区域，是否还存在其他类型的局部序列值得注意？”

为了解决这一问题，与研究生Varun共同研发了一个数学模型，该模型适用于人类身上检测到的SNP数据。他们的研究方法依托于全球数千名人类受试者的公开数据，这些数据来源于1000个基因组计划。作为一项国际合作的组成部分，这些受试者接受了测序，目的是为了描绘人类种群中自然存在的遗传变异。

他们的研究成果令人震撼：通过研究一个特定SNP两侧的三个核苷酸，即总共七个核苷酸，在个体基因组序列（该序列存储于基因组项目数据库中）的特定区域中定位一个SNP时，可以预测出高达百分之九十三的遗传变异。不仅如此，他们的研究模型还揭示了几个之前被认为不易发生突变的独特局部核苷酸序列。

指出：“事实上，除了CpG位点，DNA序列的其他部分同样存在较高的变异倾向。至于这些变异发生的原因，目前尚无确切解释。因此，我们必须对初始变异速度以及现有模型进行更深入的探究，以便揭示人类基因组突变的基本原理。”

另一个研究发现，对一种假设提出了质疑：甲基化的CpG位点普遍存在一致的突变频率。该研究指出，人们普遍认为所有CpG序列的变异速度是相同的，然而，我们的研究结果显示，变异的情况比我们原先预想的要复杂得多。通过对比另一个公开数据库，研究人员在数人样本中检测了CpG位点甲基化水平，结果发现，不同序列的甲基化频率并不能完全说明这些位点突变率的差异。他们指出，这无疑暗示了在CpG热点区域可能存在额外的遗传突变现象，这可能会影响这些位点变异的易发性，比如，DNA修复机制可能如何调整以修正可能产生的新突变。

除了探寻“突变产生多样化途径”的线索，他们还检验了该模型在人类疾病领域的适用性，为“在临床研究中确定新发现的突变中，哪一种最有可能引发疾病”提供了洞见。此类计算性和预测性的数据，有助于在后续研究中识别罕见的或新颖的基因变异。他们专注于一组自闭症测序研究，旨在在自闭症儿童中搜寻那些携带过量新突变的基因。在将此模型应用于相关数据集的过程中，研究者们揭示了一种对现有方法的优化，这种优化能够有效预测哪些罕见或新颖的基因突变与人类疾病之间存在关联。

他表示：“我们将把关注点放在后续工作中可能引发疾病的变异上，尽管我们还需要投入更多努力以精确识别自闭症或阿尔茨海默病的具体变异和基因，而这些疾病的测序数据已经是可利用的。”

他不仅深信众多公开数据的可靠性，而且在一个较长的时段内进行了细致且专业的分析。作为关键因素，这使他能够对所提出的数学模型进行评估和优化。这项研究的令人振奋之处，不仅在于我们已经取得的研究成果，更在于我们将在接下来的几年里，系统地解决一系列新的问题。尽管构筑稳固的根基耗费时光，然而，构筑于这些根基之上的科学“巨塔”，必将持续更久，从而攀登至更高的境界。

（生物通：王英）

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